Pronóstico

(1)La enfermedad de Huntington causa discapacidad que empeora con el tiempo y las personas generalmente mueren al cabo de 15 a 20 años. Con frecuencia, la causa de la muerte es la infección, aunque también es común el suicidio.

Es importante saber que la enfermedad afecta a todas las personas de manera diferente. El número de copias o repeticiones CAG del gen puede determinar la gravedad de los síntomas. Las personas con pocas copias o repeticiones pueden tener movimientos anormales leves más tarde en la vida y progresión lenta de la enfermedad, mientras que aquellas con un número mayor de repeticiones pueden resultar gravemente afectadas a una edad temprana.

(2)La enfermedad va progresando durante 15 ó 20 años, en los que hay aumento de las pérdidas de las capacidades, requiriendo una ayuda total para cualquier actividad diaria. Finalmente sobreviene la muerte no por la enfermedad en sí, sino por complicaciones como neumonía, fallo cardiaco o infección por el débil estado del organismo.

(3)El desarrollo de la enfermedad de Huntington es altamente dependiente en cuántas veces CAG se repite. Generalmente, CAG se repite entre 7 y 35 veces; más que esto, sin embargo, causarán la enfermedad. La edad del inicio (y a un grado la severidad de la enfermedad) y por lo tanto la edad en la muerte, se correlacionan inverso con la longitud de la repetición ampliada de CAG, tal que ésas con repeticiones más largas desarrollan la enfermedad anterior. Los individuos con aproximadamente 60 repeticiones mayor que de CAG desarrollan a menudo la enfermedad de Huntington juvenil. Hay una variación grande en la edad del inicio para cualquier longitud dada de la repetición de CAG dentro del de alcance medio (40-50 CAGs). Por ejemplo, una longitud de la repetición de 40 CAGs conduce a un inicio que se extiende a partir del 40 a 70 años de la edad en la población norteamericana y canadiense. Esta variación significa eso, aunque logarítmico algoritmos se han propuesto para predecir la edad del inicio, en realidad predecir la edad exacta del inicio se puede generalizar, pero predecir no exacto con confianza.

Después del inicio de la diagnosis física obvia del desorden, la esperanza de vida es generalmente 15 a 20 años más. La mortalidad no es causada por la enfermedad de Huntington directamente, pero por complicaciones asociadas, éstas incluyen pulmonía (que causa un tercio de fatalidades), paro cardíaco (aunque enfermedad cardíaca, enfermedad cerebrovascular y atherosclerosis no demuestre ningún aumento), estrangular y las deficiencias alimenticias. Suicidio es un riesgo asociado, con índices del suicidio de hasta 7.3 por ciento; cuatro veces que de la población en general. El suicidio, es generalmente probable ser subestimado; informes, que han explicado esto, estimación hasta 27 por ciento del suicidio posiblemente afectado de la tentativa de los individuos.

La enfermedad de Huntington produce una incapacidad progresiva. Esta enfermedad suele ser fatal en 15-20 años. A menudo la causa de la muerte en la infección, aunque el suicidio también es común. Sin embargo, es importante señalar que no todos los pacientes con enfermedad de Huntington progresan a la misma velocidad y se afectan en la misma medida. El número de repeticiones del gen determina la severidad. Hay personas con un bajo número de repeticiones que tienen movimientos anormales leves en edades avanzadas de sus vidas y su progresión es lenta, mientras que otros con un mayor número de repeticiones se encuentran gravemente afectados a edades más jóvenes.

(1) Lang A. Other movement disorders. In: Goldman L, Ausiello D, eds. Cecil Medicine. 23rd ed. Philadelphia, Pa: Saunders Elsevier;2007:chap 434. Disponible en:http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/spanish/ency/article/000770.htm

(2) Fernández, M. 2008. Corea del Huntington.En linea Fecha de consulta: 22/11/2010 Disponible en: http://salud.discapnet.es/Castellano/Salud/Enfermedades/EnfermedadesDiscapacitantes/C/Corea%20de%20Huntington/Paginas/Cover%20corea.aspx

(3)Ruiz, S. 2006. Atlas de neurología. En linea Fecha de consulta: 22/11/2010 Disponible enhttp://www.medicina21.com/doc.php?apartat=Dossier&id=1552

Publicado por: María Cabrera Utrera

Tratamiento

No existe ninguna cura para la enfermedad de Huntington y no hay forma conocida de detener el empeoramiento de la enfermedad. El objetivo del tratamiento es reducir el curso de la enfermedad y ayudar a la persona a valerse por sí misma por el mayor tiempo y en la forma más cómoda posible.(1)

La depresión y el suicidio son comunes entre las personas con enfermedad de Huntington. Por lo tanto, es importante que todas las personas que cuidan al paciente vigilen los síntomas y los traten en la forma debida.(2)

A medida que la enfermedad progrese, los pacientes necesitarán asistencia y supervisión. Con el paso del tiempo, es posible que requieran atención durante las 24 horas.

Los medicamentos varían de acuerdo con los síntomas. Los bloqueadores de dopamina pueden ayudar a reducir los comportamientos y movimientos anormales. Medicamentos como haloperidol se usan para tratar de controlar los movimientos adicionales. Hay alguna evidencia que sugiere que la co-enzima 10 también puede ayudar a disminuir el curso de la enfermedad.

La medicación que se utiliza es para ayudar a paliar determinados síntomas como los movimientos, la depresión, la apatía, irritabilidad, etc.

La apatía, el cese de cualquier actividad, el aislamiento social, cambios en el apetito y en el peso, las oscilaciones en el estado de humor, son todos componentes de un estado depresivo. La depresión puede tener su origen por una reacción ante un acontecimiento externo (muerte de un familiar o el conocimiento de padecer una grave enfermedad) o una causa endógena.  La depresión se da con gran frecuencia en la enfermedad, en ocasiones como un síntoma inicial y en otras en fases posteriores. La depresión puede tratarse de muchas maneras, con cambios en nuestro comportamiento hacia ellos, psicoterapia y medicación. Se considera que la depresión en estos enfermos debe tratarse agresivamente.

Pueden padecer alucinaciones que van desde percepciones anómalas benignas de la realidad hasta experiencias horrorizantes sin base real. Pueden escuchar voces especiales, visiones, experiencias olfatorias, táctiles o gustativas. El tratamiento de este tipo de problemas puede ser tan simple como que el cuidador le explique que no es real lo que siente. La medicación puede ser necesaria para aliviar o controlar los más severos trastornos del comportamiento.(3)

La medicación disponible se limita a contrarrestar la sintomatología.

La mayoría de las drogas para tratar los síntomas de la enfermedad tienen efectos secundarios como fatiga, hiperexcitabilidad, desasosiego o abatimiento. Algunas veces es difícil decir si un síntoma en particular, como  la incontinencia, son signos de la enfermedad o una reacción a la medicación.

Contra los trastornos motores se recetan neurolépticos tipo tiaprida y tetrabenazina, que aunque orientados en principios a la psicosis esquizofrénica, limitan secundariamente los movimientos de los pacientes. También se usan bloqueantes de dopamina (fenotiacina, haloperidol) y otros medicamentos (amantidina, reserpina).

Para los trastornos psíquicos se utilizan antidepresivos, sedantes y neurolépticos antipsicóticos como el Haloperidol o Clonazepam, que pueden ayudar a aliviar los movimientos coreicos y también ayudar en el control de alucinaciones, ilusiones, y temperamentos violentos. Estas drogas, no obstante, no sirven para paliar otras formas de contracciones musculares asociadas a la EH, como la distonía, y pueden incluso empeorar el estado del enfermo, causando rigidez y entumecimiento. También pueden tener importantes efectos secundarios, incluyendo somnolencia, y por esta razón deben usarse en las menores dosis posibles.

El tratamiento sintomático para la demencia es similar al usado para cualquier síndrome cerebral orgánico. Inicialmente, la señalización para recordar cosas y otras ayudas puede mejorar la función de la memoria.

Bibliografía:

Bibliografía:

Fischer,I. 1932 . Biographisches Lexicon der hervorragenden Ärzte, Berlin-Wien, Urban u. Schwarzenberg. Neuzeit, vol. 1, pp. 674.
—Harper, P.S.; Morris, M. 1991. Introduccion: a historical background. En: Huntington´s disease, London, Saunders. pp. 1-35.
—Huntington, G. (1872) On Chorea, Medical and Surgical Reporter, 26, 320-321.

Etiologia. Enfermedad intantil e incidencias.

La enfermedad se produce mediante un único factor hereditario. El defecto genético se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una proteína de función desconocida y expresión en numerosos tejidos, llamada Huntintina. El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG que codifican la síntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, más de 40. Aunque todavía no están establecidas completamente las bases fisiopatológicas de la enfermedad, se cree que esas «colas adicionales de glutamina», hacen que las proteínas interaccionen entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación de precipitados y acúmulos protéicos, especialmente en el cerebro.

El número de repeticiones está relacionado en proporción directa con la gravedad de los síntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentación. En este tipo de enfermedades por expansión de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el número de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras, produciéndose, en cada gametogénesis, un incremento en el número de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que está establecida, la herencia es autosómica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las características de este tipo de enfermedades de expansión de tripletes es la anticipacióngénica, es decir, conforme van pasando las generaciones, el número de repeticiones se amplía, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y más agresivamente en las generaciones futuras. Además del fenómeno de anticipación génica, también es algo habitual en este tipo de enfermedades el fenómeno de impronta genética. En el caso de la Enfermedad de Huntington, la impronta genética es de tipo paterno, lo que se traduce en que las modificaciones en la expresión del gen de la huntingtina se producen a través de la línea germinal paterna (en términos de afección genética, la elongación de la región donde se localizan las repeticiones de trinucleótidos se produce en la meiosis paterna, en la formación de los gametos).(4,5)

 Enfermedad de Huntington Infantil

Normalmente se refiere a los pacientes enfermos menores de 12 años. En esta modalidad se incluyen menos del 10% de los casos de la enfermedad de Huntington que se conocen, lo que quiere decir que no es la predominante. En la mayoría de los casos, al igual que en la variante normal, se asocia con transmisión paterna y número de repeticiones de los tripletes CAG muy elevados ( de 60 en adelante). Los síntomas más notables son la rigidez, contracción y agarrotamiento de los músculos. El primero en describirla fue Hoffmann en 1888, que identificó a dos niñas de 4 y 10 años con algunos de los síntomas como rigidez, hipoquinesia y agarrotamiento muscular.

Un ejemplo destacable es, por ejemplo, el del grupo de investigación de Nahhas (2005) que investigó el caso de una niña con un historial de la enfermedad en la rama materna de su familia. Presentó los primeros síntomas a los 3 años y murió a los 7 por complicaciones clínicas de la Corea de Huntington. La madre de la niña presentó sus primeros síntomas a los 18 años de edad. El análisis de las muestras de ambas, desveló que la madre tenía 70 repeticiones de los tripletes, mientras que la niña presentó aproximadamente 130 repeticiones. Con este caso, el grupo de Nahhas manifestó que se trataba del mayor caso confirmado molecularmente de expansión de tripletes CAG en transmisión materna, demostrándose que las expansiones grandes también se pueden dar (aunque sean menos frecuentes) en la línea germinal materna.

El síndrome de Westphal es también la manifestación de la enfermedad de Huntington a edades tempranas. En concreto, este síndrome engloba los casos que se den en pacientes de menos de 20 años de edad. Por lo demás es bastante similar a la Corea de Huntington juvenil.

En cualquier caso, los síntomas son similares a la enfermedad de Huntington que se ve en adultos, aunque en muchos de los casos se ven agravados por la juventud de los pacientes y la dificultad de controlar sus problemas mentales y físicos.(6)

 Incidencia

Se estima que la incidencia media está en 4 u 8 afectados por cada 100000 personas. A pesar de ello, se sabe que hay grandes diferencias entre las poblaciones humanas, siendo las poblaciones asiáticas, por ejemplo, menos propensos, mientras que en Reino Unido la incidencia aumenta bruscamente.

Diagnóstico:

Respecto a la enfermedad infantil, sospecha por la clínica y confirmación por diagnóstico molecular. Pruebas neuopsiquiátricas pueden ser inespecificas o reflejar la atrofia cerebral en la cabeza del núcle caudado y de la corteza cerebral, y dilatación ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en día, se aplican métodos para detectar las mutaciones específicas (en este caso, contar el número de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo genético.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia, corea familiar benigno,ataxias hereditarias, acantocitis neural, enfermedad de Alzheimer, endermedad de Pick o enfemerdad de Creutzfeldt-Jakob. Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 años: EH de inicio tardío. Prevalencia del 25%. Diagnóstico difícil. Progresión lenta. Los síntomas pueden enmascararse por otros problemas de salud. Signos de depresión antes que cólera o irritabilidad. Pueden conservar un control marcado de sus funciones intelectuales: memoria; razonamiento; resolución de problemas. Muerte por causas no relacionadas con EH. Técnicas de genética molecular (PCR): confirmación de la enfermedad y diagnóstico presintomático. Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas. Los individuos con EH poseen más de 40 repeticiones. Un pequeño porcentaje tienen un numero dentro de la región bordeline.(7)

Clasificación de las repeticiones de nucleótidos y el estado de la enfermedad de cada persona dependiendo de la cantidad de repeticiones del trinucleótido CAG.
Nº de repeticiones CAG	Clasificación	Resultado
<28	rango normal	No desarrollo de EH.
29–34	intermedio	El individuo no desarrolla la EH, pero la siguiente generación está en riesgo.
35–39	penetrancia reducida	Algunos, pero no todos, desarrolla la EH. La siguiente generación está en riesgo.
>39	penetrancia total	Desarrollo la EH.

Al haberse descubierto la mutación, ya es posible determinar si los casos sin historia familiar y con edad de comienzo y manifestaciones clínicas compatibles son en realidad casos de enfermedad de Huntington.(8, 9)

Referencias:

• Jiménez-Jiménez FJ, Ortí-Pareja M, Molina-Arjona JA. Alteraciones mitocondriales en las enfermedades neurodegenerativas. Rev Neurol 1998;26(supl 1):S 112-S 117 (5)
• Fernández-Álvarez E. Corea y atetosis en la infancia. Rev Neurol (Barc) 1995;23(supl 3):S 330-S 333 (6)
• Bird DE. Huntington´s chorea: etiology and pathogenesis. Handbook of clinical neurology. En: P.J.Vinken, G.W. Bruyn and H.L.Klawans, editors. Extrapyramidal disorders. Elsevier science publishers BV.1986;5(49):255-299 (4)
• www.discapnet.es/Discapnet/Castellano/ Salud/Enfermedades/C/Corea+de+Huntington/ (7) 30/11/2010
• http://e-huntington.org/. (Asociación Corea de Huntington Española - ACHE) (8) 30/11/2010
• Chutorian A. Distonías. Rev Neurol(Barc) 1995;23(supl 3):S 339-S 348 (9)

Alvaro Esteban Fernández

Medidas preventivas

           Como enfermedad hereditaria, se presenta en una forma autosómica dominante, lo cual significa que cualquier niño en una familia en la cual uno de los progenitores esté afectado, tiene un 50% de probabilidad de heredar la mutación que causa la enfermedad.

            Por esto no existe una manera de prevenir la aparición de la enfermedad del Huntington si una persona ha heredado el gen que produce el desorden. Se están evaluando medicamentos para reducir y tratar el progreso de la enfermedad. Un padre de familia preocupado por tener el EH o bien con un historial familiar con la enfermedad puede buscar ayuda especializada sobre la decisión de tener o no descendencia. El asesoramiento genético es extremadamente importante, ya que la mitad de los hijos de padres afectados tienen riesgo de heredar la EH. (1)

            Se aconseja la asesoría genética si existen antecedentes familiares de la enfermedad de Huntington. Los expertos también recomiendan la asesoría genética para parejas con antecedentes familiares de esta enfermedad que estén pensando en tener hijos.

            Además con la fertilización in vitro, selección de un ovulo fértil normal asegurara que el bebe no tenga Huntington, por lo que para aquellas parejas que pretendan tener hijos es una solución muy viable.

            Por otra parte, el riesgo de sufrir enfermedades causadas por mutaciones genéticas afecta a todas las personas.

            La mayor prevalencia de la enfermedad del Huntington está observada en determinadas comunidades, sin embargo, puede deberse a algunos factores sociales o culturales. Entre esos factores cabe citar una tradición de matrimonios consanguíneos, que se traducen en una mayor tasa de trastornos autosómicos recesivos, como malformaciones congénitas, mortinatalidad o retraso mental. Además, una edad materna superior a 35 años se asocia a una mayor frecuencia de anomalías cromosómicas en la descendencia.(2)

            De esta manera una medida preventiva sería no tener hijos con algún miembro relativamente cercano de la familia porque eso aumenta la posibilidad de que el hijo tenga dicha enfermedad.

            También, otra medida preventiva sería que la madre no tenga una edad superior a 35 años dado que esto afecta a anomalías cromosómicas en la descendencia.

ASESORAMIENTO GENÉTICO

            El consejo genético consiste en proporcionar información detallada sobre el riesgo de que ocurra o se repita la EH en una familia y se realiza mediante la elaboración de una cuidadosa historia clínica y de un árbol genealógico.
            El primer paso es tener la certeza de un diagnóstico correcto. En segundo lugar, se debe considerar la heterogeneidad genética por la que ciertos padecimientos clínicamente similares, muestran diferentes patrones de transmisión. Cuando el padecimiento está determinado por un gene anormal con patrón de herencia mendeliana simple, el riesgo de recurrencia es relativamente fácil de estimar.
            Las causas más frecuentes por las que se solicita asesoramiento genético son:    

    1. individuos que padezcan una enfermedad genética.

    2.Parejas con un hijo afectado.

    3.Familias con individuos afectados.

    4.Aborto de repetición.

    5.Consanguinidad.

            Debe recordarse que en las decisiones que toma el interesado o los interesados, después de recibir asesoramiento, no intervienen sólo los aspectos médicos, sino que influyen de manera importante los aspectos culturales, emocionales, familiares, financieros, legales, sociales y religiosos. El genetista no debe influir en la decisión final. (3)

Bibliografía:
(1) No disponible. Qué es la enfermedad del Huntington. En linea. 21 Noviembre 2010. Disponible en: http://www.huntington.es/que-es-la-enfermedad-de-huntington.htm
(2) No disponible. Organización mundial de la salud. En linea. 21 Noviembre 2010. Disponible en: http://apps.who.int/gb/ebwha/pdf_files/EB116/B116_3-sp.pdf
(3) No disponible. Prevención y tratamiento de las enfermedades genéticas. En linea.  21 Noviembre. Disponible en: http://www.drscope.com/pac/mg/b1/mgb1_p31.htm
Lucía Torres Roa

Incidencia

Hoy en dia existe un test predictivo que permite saber a una persona sana, pero que tiene un riesgo del 50 por ciento de padecer la enfermedad, si tiene o no el gen del Huntington. Esto ha sido muy útil a muchas personas, ya que han podido planificar su vida a sabiendas de su condición de portador o no portador del gen de Huntington.

Es una de las llamadas enfermedades raras, porque afecta a una persona de cada 10.000 habitantes, por lo que se calcula que en España existen entre 3.000 y 4.000 casos; aunque no hay elaborado un censo en España, se sabe que la mayor incidencia ocurre se da en Baleares y Extremadura. La Enfermedad de Huntington (EH) afecta a todas las razas, con una incidencia de 4-7/100.000 habitantes en los paises occidentales, siendo mucho más baja en individuos de raza negra, orientales y finlandeses. Hay, sin embargo, grupos con mayor incidencia en la región de Zulia (  junto al lago Maracaibo), en la isla de Tasmania (Sur de Australia) y en Moray Firth (estuario en el mar del Norte, al NE de Escocia.

 La edad de inició promedio es de los 40 años, pero también se presenta a partir de los 4 hasta los 80 años; este rango de aparición de la enfermedad está dado por el fenómeno de anticipación, el cual es característico en enfermedades con mutaciones dinámicas como lo son las expansiones de tripletas; la anticipación puede estar relacionada con el tamaño de la expansión (número de repeticiones), mientras que se dá una relación inversa con la edad de aparición pues, si  el número de repeticiones es  pequeño la enfermedad se presenta en personas adultas o de tercera edad. La edad de comienzo  puede darse también a partir de los dos años. Los niños que desarrollan la enfermedad raramente alcanzan la edad adulta.

 Los estudios genealógicos han permitido situar el origen de la enfermedad en el oeste de Europa (Francia, Alemania y Holanda), siendo la emigración de estas familias, probablemente en relación con la dispersión de los hugonotes hacia América, Inglaterra, Sudáfrica y Australia, el origen de la extensión de la enfermedad. Es posible que en el futuro la posibilidad de realizar consejo genético a los sujetos afectos haga que podamos llegar a ver su erradicación, al menos en países desarrollados.

Afecta a hembras y varones de igual manera.

1.    Enfermedad de Huntington: Epidemiología Prevalencia 8-10/100.000 habitantes Incidencia anual 4-5/1.000.000 habitantes en España

o    Distribución por edad

o    Comienzo de la enfermedad antes de los 20 años: 4 – 6 %

o    Comienzo de la enfermedad después de los 60 años: 8-10 %

o    Comienzo de la enfermedad entre los 20 y los 60 años: 84 - 88 %

 Se puede observar también una elevada incidencia de traumatismos; casi la mitad de los pacientes con corea de Huntington que murieron en el Masaachussets General hospital habian tenido hematomas subdurales crónicos.

Los niños afectados pueden presentar los primeros signos de la enfermeded antes de la pubertad (aun antes de los 4 años) y se han descrito muchas pequeñas series de estos casos. El deterioro mental a este edad temprana se acompaña más a menudo de convulsiones y rigidez que de corea. Sin embargo, en adultos, también se conoce una forma rigida de la enfermedad. El comienzo temprano en generaciones sucesivas (anticipación) fue ya señalado en el pasado, pero no tuvo confirmación en el estudio más reciente de Chandler y Cols. Estos últimos autores han demostrado que la enfermedad es más severa en los casos de comienzo temprano (15 a 40 años) que en los que el mismo es tardío (55 a 60 años). Además, en los pacientes de comienzo temprano, los trastornos emocionales suelen ser más prominentes y aparecen muchos años antes que la corea y el deterioro intelectual; las de comienzo tardío como componentes iniciales tienen movimientos coneiforme y demencia progresiva, presentan más o menos al mismo tiempo.

4. Saudou, F., Finkbeiner, S., Devys, D. and Greenberg, M. 1998. Huntingtin acts in the nucleus to induce apoptosis but death does not correlate with the formation of intranuclear inclusions.  Cell. 95: 55-66.  5-Enfermedad de Huntington [del libro "Principios de la Neurología" vol. 2. Por Raymond D. Adams y Maurice Victor]

6-Judith Hüsler   Madrid, 19 de junio de 1999

Investigación terapéutica

INVESTIGACIÓN FARMACOLÓGICA

          La búsqueda de los investigadores se centra en el descubrimiento de sustancias que retarden, si no impidan, el proceso de degeneración neuronal. Un ejemplo de las mismas serían los antagonistas de los receptores glutamínicos, que dificultan la liberación del trasmisor glutamato.

          Un antibiótico, la minociclina, resulta efectivo a la hora de inhibir las caspasas, que son las enzimas que desencadenan la necrosis de las células nerviosas (se ha demostrado ya efectiva en ratones).

          Para impedir la degradación de la proteína huntingtina se está investigando en sustancias como la trehalosa (un azúcar procedente de plantas del desierto) que permitirían retardar el comienzo de la enfermedad.

          Se ha recurrido, también, a intervenir en el metabolismo energético alterado de la célula, utilizando para ello sustancias del cuerpo del paciente (coenzima Q, antioxidante, y creatina, depósito de energía). Los ensayos en animales resultan esperanzadores.

          El uso de antitumorales es otra de las líneas de investigación terapéutica; el fenilbutirato podría actuar poniendo de nuevo en funcionamiento la síntesis proteica, que se ve alterada por la huntingtina modificada. (1)

ENSAYOS DE TERAPIA GÉNICA

          El principal logro en este terreno ha sido el lograr impedir en ratones la expresión del gen de la huntingtina modificada, inyectando en el cerebro pequeños fragmentos de ARN que coincidían con el ARN portador de la información para elaborar la proteína alterada patológicamente y bloquearla.

          En cuanto a las células madre, se ha implantado en pacientes células madre neuronales procedentes de fetos abortados con la esperanza de que lleguen a sustituir a la afectadas. Los resultados han sido dispares de momento.

          Un artículo, publicado en Journal of Biological Chemistry, propone un nuevo tipo de diana farmacológica que, combinada con un factor neurotrófico, permitiría mejorar la supervivencia de las neuronas estriatales que son las que degeneran en la enfermedad de Huntington.

          Actualmente, uno de los candidatos más estudiados como posible diana terapéutica para la enfermedad de Huntington es el factor neurotrófico derivado del cerebro (brain-derived neurotrophic factor, BDNF), ya que es esencial en la supervivencia de las neuronas estriatales y en esta enfermedad se ve gravemente disminuido. En el trabajo, sobre un modelo celular in vitro, se ha estudiado si las células que expresan la huntingtina mutada responden bien a la administración de BDNF.

          La conclusión de la investigación es que la terapia con BDNF sigue siendo una buena diana de investigación para esta enfermedad, pero muy probablemente requerirá tratamientos combinados para modular diferentes aspectos de la patología de la enfermedad de Huntington. Para poder actuar, el BDNF debe combinarse con un receptor de membrana (TrkB), que también se ve disminuido como consecuencia de la enfermedad. Este receptor es el que permite iniciar la señalización de las tres vías implicadas en la supervivencia de las neuronas estriatales. En el trabajo se han reproducido las condiciones de la enfermedad de Huntington y se ha inducido el fenómeno de estrés oxidativo que conduce en las células a una alteración del metabolismo y daña su ADN. Lo que se ha visto es que, en un ambiente de estrés oxidativo, dos de las vías funcionan correctamente cuando se suministra BDNF, pero no sucede lo mismo con la tercera vía (MAPK/ERK1/2).

          Para mejorar la respuesta, se ha utilizado el activador PMA, del que debería buscarse un análogo para humanos. El siguiente paso de esta investigación, es encontrar moduladores para la tercera vía como posible terapia final, e incluso intentar modular el mismo receptor de membrana para que sea más eficiente en la respuesta.

          Actualmente se están estudiando los mecanismos moleculares implicados en los defectos cognitivos observados en las fases iniciales de la enfermedad y que se sabe que provocan alteraciones en la memoria ejecutiva, lo que afecta a la resolución de tareas del día a día o a la organización de tareas. (2)

 

Bibliografía:                                                                                     

(1) y (2): No disponible. Asociacion Corea del Huntington Esapañola. (ACHE). En linea. 17 Noviembre 2010. Disponible en: http://e-huntington.org/

Lucía Torres Roa

Clinica

La clínica es de presentación tardía (4ª-5ª década de la vida), y se caracteriza por movimientos coréicos o corea (movimientos espasmódicos e involuntarios, amplios y bruscos de las extremidades, que dificultan incluso la marcha), síntomas psiquiátricos (problemas afectivos y cambio de personalidad, irritabildiad, agresividad, brotes psicóticos, deseo de suicidio) y una degeneración neurológica progresiva que llega a conducir a la demencia. También se caracteriza por parkinsonismo, pérdida de expresión facial (por su combinación con la corea, se ha llamado a esta enfermedad de "máscara en movimiento"), e incluso trastornos oculares (movimientos sacádicos, alteraciones en el parpadeo).

El orden de presentación de los síntomas es casi siempre el de los no-motores antes que los motores, siendo los primeros los psiquiátricos (los oculares pueden ser un signo precoz), luego movimientos nerviosos ("inquietos"), que dan paso al cuadro general, y los más avanzados son los debidos al deterioro neurológico (sobre todo a nivel cognitivo, del lenguaje, dificultad en la deglución, etc.). La muerte (de media 15 años después del inicio de la enfermedad) suele deberse a una neumonía por aspiración u otra complicación médica, cuando no se trata de casos de suicidios.

La alteración cognitiva de la EH junto con otras patologías neurológicas de origen subcortical, por ej. enfermedad Parkinson, representa un importante modelo humano de la disfunción cognitiva de los ganglios basales.

Los déficits de memoria y aprendizaje son el trastorno cognitivo más característico y precoz de esta enfermedad. Probablemente estén presentes durante varios años previos a la aparición de los movimientos coreicos. Los déficits mnésicos se relacionan con problemas de la recuperación de la información, más que con problemas de almacenamiento del material aprendido, como consecuencia de un deterioro del neoestriado.

Los principales déficits neuropsicológicos se centran en una alteración de la atención y de la capacidad de concentración, pensamiento enlentecido, incapacidad para operar con un conocimiento adquirido, disminución de capacidad de aprendizaje visual y verbal, así como su posterior recuperación, falta de planificación y ordenación secuencial, para terminar en un déficit de capacidad de solución de problemas y formación de conceptos. Los aspectos motores, visuoespaciales, memoria visual inmediata y remota, y las disfunciones frontales nos permiten diferenciar entre pacientes con un leve y moderado deterioro de la capacidad funcional.

La duración de los síntomas neurológicos o de los síntomas psiquiátricos son pobres indicadores predictivos del estado cognitivo y funcional del paciente. No obstante, el curso gradual y cognitivo de los déficits de las funciones cognitivas es paralelo al deterioro motor.

Algunos trabajos han sugerido la existencia de tres grupos evolutivos distintos en función del deterioro neuropsicológico:

Signos de deterioro subcortical: disartria,bradipsiquia, bradicinesia y pseudoalteración de la memoria. Estas alteraciones responden a alteraciones de los gg. basales propias de los primeros estadios de la enfermedad.

 Signos de deterioro subcortical más signos de disfunción frontal: alteraciones del cálculo mental y escrito, adinamia verbal, cierto grado de agrafía, alteraciones de la secuenciación motora y de la capacidad de inhibición.

 Signos afaso-apraxo-agnósicos y una mayor afectación de las funciones motoras y premotoras, que podría reflejar una generalización de la degeneración que afectaría al córtex cerebral, propia de las fases avanzadas de la enfermedad.

A medida que progresa la enfermedad se hace más evidente el deterioro de las funciones intelectuales, especialmente del factor manipulativo, y se observan diferencias intercociente entre el factor verbal y manipulativo. Se aprecia un declive del coeficiente de inteligencia (CI), aunque difícilmente se encuentra un CI < 70 en sujetos de menos de 10 años de evolución. No obstante el CI global suele ser < 100.

Las funciones lingüísticas se hallan preservadas en estadios iniciales de la enfermedad.

•  En fases iniciales la neurodegeneración afecta a las zonas anteromediales del caudado y dorsales del putamen. La primera posee conexiones con el córtex dorsolateral frontal. La segunda recibe aferencias del córtex premotor. Se detectan alteraciones de la articulación (disartria hipercinética). En el lenguaje espontáneo se observa: escasos errores lingüísticos, pocas parafasias semánticas, pocos errores paragramáticos o agramáticos, repetición preservada, una preservación de la denominación por confrontación visual, ausencia de déficits de comprensión y alteración de la fluidez verbal.
•  En estadios intermedios se presenta reducción del número de palabras y de la fluidez verbal, y una alteración de la agilidad articulatoria. Alteración de la repetición, ligera disminución de la complejidad sintáctica, reducción de la línea melódica y de la longitud de la frase, alteración de la forma gramatical sin objetivarse agramatismo, incremento del número de parafasias semánticas con leve dificultad para encontrar palabras en el lenguaje espontáneo y una moderada alteración de la comprensión. La escritura también está afectada.
•  En la enfermedad evolucionada se afectan zonas más posteriores del caudado y las porciones del putamen que reciben proyecciones directas de la circunvolución temporal superior. Alteraciones lingüísticas con características de una afasia de Wernicke. Marcada reducción de la fluidez verbal y de la complejidad sintáctica de las oraciones en su lenguaje espontáneo, presencia de estereotipias verbales o perseveraciones sin ecolalia, alteración de la repetición, marcados déficits en la capacidad de comprensión, e importante incremento en la producción de parafasias semánticas. La escritura aparece disgráfica, se pueden presentar sacudidas imprevisibles, la sintaxis se vuelve incompleta y se dan omisiones o sustituciones léxicas. Finalmente, se presenta una marcada alteración de la lectura caracterizada con múltiples autocorrecciones, sustituciones, adicción de letras y palabras, omisiones e indecisión en la producción lectora.

Las alteraciones en el procesamiento visuoespacial son evidentes en los pacientes con EH y se distinguen de las alteraciones visuoespaciales que están presentes en otras demencias. Se manifiestan tanto en estadios iniciales como en los de moderado deterioro cognitivo. Muestran alteraciones del procesamiento visuoespacial general, de la integración perceptivo-motora, de la manipulación de la información espacial, de la rotación mental espacial, del sentido de la dirección, de la discriminación visuoespacial y de la percepción espacial egocéntrica, con una preservación del juicio visuoespacial. Algunos individuos son incapaces de reconocer caras.(1,2,3,4)

Referencias:

• Roos RA. Neuropathology of Huntington´s chorea. Handbook of clinical neurology. En: P.J.Vinken, G.W. Bruyn and H.L.Klawans, editors. Extrapyramidal disorders. Elsevier science publishers BV.1986;5(49):315-325 (1)

• Snowden JS, Craufurd D, Griffiths HL, Neary D. Awareness of involuntary movements in Huntington Disease. Arch Neurol 1998;55:801-805 (2)
• Gómez-Tortosa E, del Barrio A, García PJ, et al. Severity of congnitive impairment in juvenile and late-onset Huntington disease. Arch Neurol 1998;55:835-843 (3)
• Jiménez-Jiménez FJ, Ortí-Pareja M, Molina-Arjona JA. Alteraciones mitocondriales en las enfermedades neurodegenerativas. Rev Neurol 1998;26(supl 1):S 112-S 117 (4)

Alvaro Esteban Fernández