Etiologia. Enfermedad intantil e incidencias.

La enfermedad se produce mediante un único factor hereditario. El defecto genético se encuentra a nivel del cromosoma 4. Afecta a una proteína de función desconocida y expresión en numerosos tejidos, llamada Huntintina. El defecto se debe a una expansión de tripletes CAG que codifican la síntesis de la glutamina. En la secuencia original hay 34 repeticiones, y en la enfermedad, más de 40. Aunque todavía no están establecidas completamente las bases fisiopatológicas de la enfermedad, se cree que esas «colas adicionales de glutamina», hacen que las proteínas interaccionen entre sí de manera hidrofóbica y se facilite la formación de precipitados y acúmulos protéicos, especialmente en el cerebro.

El número de repeticiones está relacionado en proporción directa con la gravedad de los síntomas y es inversamente proporcional a la edad de presentación. En este tipo de enfermedades por expansión de tripletes, es frecuente que un ligero incremento en el número de repeticiones no produzca la enfermedad, pero que ese incremento se transmita a las generaciones futuras, produciéndose, en cada gametogénesis, un incremento en el número de repeticiones, hasta finalmente inducir la enfermedad. En el momento en que está establecida, la herencia es autosómica dominante (es decir, cada descendiente tiene un 50% de posibilidades de heredar la enfermedad). Una de las características de este tipo de enfermedades de expansión de tripletes es la anticipacióngénica, es decir, conforme van pasando las generaciones, el número de repeticiones se amplía, y eso hace que la enfermedad se manifieste antes y más agresivamente en las generaciones futuras. Además del fenómeno de anticipación génica, también es algo habitual en este tipo de enfermedades el fenómeno de impronta genética. En el caso de la Enfermedad de Huntington, la impronta genética es de tipo paterno, lo que se traduce en que las modificaciones en la expresión del gen de la huntingtina se producen a través de la línea germinal paterna (en términos de afección genética, la elongación de la región donde se localizan las repeticiones de trinucleótidos se produce en la meiosis paterna, en la formación de los gametos).(4,5)

 Enfermedad de Huntington Infantil

Normalmente se refiere a los pacientes enfermos menores de 12 años. En esta modalidad se incluyen menos del 10% de los casos de la enfermedad de Huntington que se conocen, lo que quiere decir que no es la predominante. En la mayoría de los casos, al igual que en la variante normal, se asocia con transmisión paterna y número de repeticiones de los tripletes CAG muy elevados ( de 60 en adelante). Los síntomas más notables son la rigidez, contracción y agarrotamiento de los músculos. El primero en describirla fue Hoffmann en 1888, que identificó a dos niñas de 4 y 10 años con algunos de los síntomas como rigidez, hipoquinesia y agarrotamiento muscular.

Un ejemplo destacable es, por ejemplo, el del grupo de investigación de Nahhas (2005) que investigó el caso de una niña con un historial de la enfermedad en la rama materna de su familia. Presentó los primeros síntomas a los 3 años y murió a los 7 por complicaciones clínicas de la Corea de Huntington. La madre de la niña presentó sus primeros síntomas a los 18 años de edad. El análisis de las muestras de ambas, desveló que la madre tenía 70 repeticiones de los tripletes, mientras que la niña presentó aproximadamente 130 repeticiones. Con este caso, el grupo de Nahhas manifestó que se trataba del mayor caso confirmado molecularmente de expansión de tripletes CAG en transmisión materna, demostrándose que las expansiones grandes también se pueden dar (aunque sean menos frecuentes) en la línea germinal materna.

El síndrome de Westphal es también la manifestación de la enfermedad de Huntington a edades tempranas. En concreto, este síndrome engloba los casos que se den en pacientes de menos de 20 años de edad. Por lo demás es bastante similar a la Corea de Huntington juvenil.

En cualquier caso, los síntomas son similares a la enfermedad de Huntington que se ve en adultos, aunque en muchos de los casos se ven agravados por la juventud de los pacientes y la dificultad de controlar sus problemas mentales y físicos.(6)

 Incidencia

Se estima que la incidencia media está en 4 u 8 afectados por cada 100000 personas. A pesar de ello, se sabe que hay grandes diferencias entre las poblaciones humanas, siendo las poblaciones asiáticas, por ejemplo, menos propensos, mientras que en Reino Unido la incidencia aumenta bruscamente.

Diagnóstico:

Respecto a la enfermedad infantil, sospecha por la clínica y confirmación por diagnóstico molecular. Pruebas neuopsiquiátricas pueden ser inespecificas o reflejar la atrofia cerebral en la cabeza del núcle caudado y de la corteza cerebral, y dilatación ventricular. Puede ser normal en enfermedad precoz. Hoy en día, se aplican métodos para detectar las mutaciones específicas (en este caso, contar el número de repeticiones). Lleva aparejado siempre el consejo genético.

El diagnóstico diferencial debe hacerse con esquizofrenia, corea familiar benigno,ataxias hereditarias, acantocitis neural, enfermedad de Alzheimer, endermedad de Pick o enfemerdad de Creutzfeldt-Jakob. Unos pocos individuos desarrollan la EH >55 años: EH de inicio tardío. Prevalencia del 25%. Diagnóstico difícil. Progresión lenta. Los síntomas pueden enmascararse por otros problemas de salud. Signos de depresión antes que cólera o irritabilidad. Pueden conservar un control marcado de sus funciones intelectuales: memoria; razonamiento; resolución de problemas. Muerte por causas no relacionadas con EH. Técnicas de genética molecular (PCR): confirmación de la enfermedad y diagnóstico presintomático. Individuos sin EH tienen 28 o menos CAG repetidas. Los individuos con EH poseen más de 40 repeticiones. Un pequeño porcentaje tienen un numero dentro de la región bordeline.(7)

Clasificación de las repeticiones de nucleótidos y el estado de la enfermedad de cada persona dependiendo de la cantidad de repeticiones del trinucleótido CAG.
Nº de repeticiones CAG	Clasificación	Resultado
<28	rango normal	No desarrollo de EH.
29–34	intermedio	El individuo no desarrolla la EH, pero la siguiente generación está en riesgo.
35–39	penetrancia reducida	Algunos, pero no todos, desarrolla la EH. La siguiente generación está en riesgo.
>39	penetrancia total	Desarrollo la EH.

Al haberse descubierto la mutación, ya es posible determinar si los casos sin historia familiar y con edad de comienzo y manifestaciones clínicas compatibles son en realidad casos de enfermedad de Huntington.(8, 9)

Referencias:

• Jiménez-Jiménez FJ, Ortí-Pareja M, Molina-Arjona JA. Alteraciones mitocondriales en las enfermedades neurodegenerativas. Rev Neurol 1998;26(supl 1):S 112-S 117 (5)
• Fernández-Álvarez E. Corea y atetosis en la infancia. Rev Neurol (Barc) 1995;23(supl 3):S 330-S 333 (6)
• Bird DE. Huntington´s chorea: etiology and pathogenesis. Handbook of clinical neurology. En: P.J.Vinken, G.W. Bruyn and H.L.Klawans, editors. Extrapyramidal disorders. Elsevier science publishers BV.1986;5(49):255-299 (4)
• www.discapnet.es/Discapnet/Castellano/ Salud/Enfermedades/C/Corea+de+Huntington/ (7) 30/11/2010
• http://e-huntington.org/. (Asociación Corea de Huntington Española - ACHE) (8) 30/11/2010
• Chutorian A. Distonías. Rev Neurol(Barc) 1995;23(supl 3):S 339-S 348 (9)

Alvaro Esteban Fernández